Нейтропения (агранулоцитоз, гранулоцитопения) - это уменьшение числа нейтрофилов (гранулоцитов) крови. При выраженной нейтропении риск и тяжесть бактериальных и грибковых инфекций увеличивается. Симптомы инфекции могут быть неявными, но лихорадка проявляется при большинстве серьезных инфекций. Диагноз определяется подсчетом числа лейкоцитов, но необходимо также определение причины нейтропении. Наличие лихорадки предполагает присутствие инфекции и необходимость эмпирического назначения антибиотиков широкого спектра действия. Лечение гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором или гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в большинстве случаев эффективно.
Нейтрофилы являются главным защитным фактором организма против бактериальной и грибковой инфекции. При нейтропении воспалительный ответ организма на данный вид инфекции неэффективен. Нижняя граница нормального уровня нейтрофилов (общее число сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов) у людей белой расы составляет 1500/мкл, несколько ниже у людей черной расы (около 1200/мкл).
Степень тяжести нейтропении связана с относительным риском развития инфекции и распределяется следующим образом: легкая (1000-1500/мкл), средняя (500-1000/мкл) и тяжелая (< 500/мкл). При снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл эндогенная микробная флора (например, полости рта или ЖКТ) может вызвать развитие инфекции. При снижении неитрофилов менее 200/мкл воспалительный ответ может отсутствовать. Острая тяжелая нейтропения, особенно при наличии сопутствующих факторов (например, онкологическое заболевание), также негативно воздействует на иммунную систему, предрасполагает к развитию скоротечной фатальной инфекции. Целостность кожных покровов и слизистых оболочек, кровоснабжение тканей и энергетический статус больного влияют на риск развития инфекционных осложнений. Наиболее часто встречающимися инфекционными осложнениями у больных с глубокой нейтропенией являются воспаление подкожной клетчатки, абсцесс печени, фурункулез и септицемия. Наличие катетеров в сосудах, места пункций являются дополнительным фактором риска развития инфекций, среди которых наиболее часто встречающимися возбудителями являются коагулазонегативные стафилококки и Staphylococcus aureus. Часто встречаются стоматиты, гингивиты, парапроктиты, колиты, синуситы, парони-хии, средние отиты. Больные с пролонгированной нейтропенией после трансплантации костного мозга или химиотерапии, атакже получающие большие дозы глюкокортикоидов предрасположены к развитию грибковых инфекций.
Причины нейтропении (агранулоцитоза)
Острая нейтропения (сформировавшаяся в течение нескольких часов или дней) может развиться в результате быстрого потребления, разрушения или нарушения продукции неитрофилов. Хроническая нейтропения (продолжительностью месяцы и годы), как правило, обусловлена снижением выработки клеток или их избыточной секвестрацией в селезенке. Нейтропению можно классифицировать как первичную при наличии внутреннего дефицита миелоидных клеток в костном мозге или как вторичную (обусловленную влиянием внешних факторов на костномозговые миелоидные клетки).
Нейтропения, обусловленная внутренним дефектом костномозгового созревания миелоидных клеток или их предшественников
Этот тип нейтропении встречается нечасто. Циклическая нейтропения является редким врожденным гранулоцитопоэтическим заболеванием, передающимся по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется регулярным, периодическим колебанием числа периферических неитрофилов. В среднем период колебаний составляет 21+3 дня.
Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) является редким заболеванием, спорадически проявляющимся и характеризующимся нарушением миелоидного созревания в костном мозге на стадии промиелоцитов, что приводит к снижению абсолютного числа неитрофилов менее 200/мкл.
Хроническая идиопатическая нейтропения представляет собой группу редких и на данный момент малопонятных заболеваний с вовлечением стволовых клеток, коммитированных в миелоидном направлении развития; эритроцитарный и тром-боцитарный ростки не затронуты. Селезенка не увеличена. Хроническая доброкачественная нейтропения является одним из подтипов хронической идиопатической нейтропении, при которой остальные функции иммунной системы остаются ненарушенными, даже при числе неитрофилов менее 200/мкл серьезные инфекции обычно не встречаются, вероятно, потому что иногда продуцируется адекватное количество неитрофилов в ответ на инфекцию.
Нейтропения также может быть результатом недостаточности костного мозга при редких синдромах (например, врожденный дискератоз, гликогеноз IB типа, синдром Швахмана-Даймонда, синдром Чедиака-Хигаши). Нейтропения является характерной особенностью миелодисплазии (при которой она может сопровождаться мегалобластоидными изменениями в костном мозге), апластической анемии, может проявляться при дисгаммаглобулинемии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Классификация нейтропений
|
Классификационная категория |
Этиология |
|
Неитропения, обусловленная внутренним дефицитом костномозгового созревания миелоидных клеток или их предшественников |
Апластическая анемия. Хроническая идиопатическая неитропения, включая доброкачественную нейтропению. Циклическая нейтропения. Миелодисплазия. Нейтропения, ассоциированная с дисгаммаглобулинемией. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Тяжелая врожденная неитропения (синдром Костманна). Синдром-ассоциированнаянеитропения. (например, врожденный дискератоз, гликогеноз 1В типа, синдром Швахмана - Даймонда) |
|
Вторичная неитропения |
Алкоголизм. Аутоиммунная неитропения, включая хроническую вторичную нейтропению при СПИДе. Замещение костного мозга при раке, миелофиброзе (например, обусловленном гранулемой), болезнь Гоше. Цитотоксическая химиотерапия или облучение. Лекарственно-индуцированная неитропения. Дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты. Гиперспленизм. Инфекции. Т у-лимфопролиферативное заболевание |
Вторичная неитропения
Вторичная неитропения может быть результатом использования определенных медикаментов, инфильтрации или замещения костного мозга, инфекций или иммунных реакций.
Лекарственно-индуцированная неитропения является наиболее частой причиной нейтропений, при которой может снижаться продукция нейтрофилов в результате токсичности, идиосинкразии, гиперчувствительности или повышения разрушения нейтрофилов в периферической крови посредством иммунных механизмов. При токсическом механизме нейтропений имеется дозозависимый эффект в ответ на прием медикаментов (например, при употреблении фенотиазинов). Реакция идиосинкразии возникает непредсказуемо и возможна при употреблении широкого спектра препаратов, включая альтернативные медицинские препараты, а также экстракгы и токсины. Реакция гиперчувствительности является редким событием, и иногда встречается при использовании противосудорожных препаратов (например, фенитоин, фенобарбитал). Эти реакции могут продолжаться несколько дней, месяцев или лет. Часто гепатиты, нефриты, пневмонии или апластическая анемия сопровождаются нейтропенией, индуцированной реакцией гиперчувствительности. Иммунная лекарственно-индуцированная неитропения возникает при использовании препаратов, которые имеют свойства гаптенов и стимулируют формирование антител, и обычно продолжается около 1 недели после окончания приема медикаментов. Иммунную нейтропению вызывают такие препараты, как аминопирин, пропилтиоурацил, пе-нициллины или другие антибиотики. Тяжелая дозозависимая неитропения предсказуемо проявляется после использования цитотоксических противоопухолевых препаратов или лучевой терапии, угнетающих костномозговое кроветворение. Нейтропения,обусловленная неэффективным гемопоэзом, может проявляться при мегалобластной анемии, вызванной дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты. Обычно одновременно развиваются макроцитарная анемия и иногда тромбоцитопения.
Инфильтрация костного мозга при лейкозе, множественной миеломе, лимфоме или метастазах солидных опухолей (например, рак молочной железы, рак предстательной железы) может нарушать выработку нейтрофилов. Опухоль-индуцированный миелофиброз может дополнительно усиливать нейтропению. Миелофиброз может также проявляться при гранулематозных инфекциях, болезни Гоше и лучевой терапии. Гиперспленизм, обусловленный любой причиной, может приводить к умеренной нейтропении, тромбоцитопении и анемии.
Инфекции могут вызывать нейтропению, повреждая продукцию нейтрофилов или индуцируя иммунное разрушение или быстрое потребление нейтрофилов. Сепсис является наиболее серьезной причиной нейтропении. Нейтропения, которая встречается с типичными детскими вирусными инфекциями, развивается в течение первых 1-2 дней и может продолжаться от 3 до 8 дней. Транзиторная нейтропения может быть результатом вирусного или эндотоксин-индуцированного перераспределения нейтрофилов из циркуляции в локальный пул. Алкоголь может способствовать развитию нейтропении, ингибируя нейтрофильный ответ костного мозга в период инфекций (например, пневмококковой пневмонии).
Хроническая вторичная нейтропения часто сопровождает ВИЧ, так как происходит повреждение продукции и увеличение разрушения нейтрофилов антителами. Аутоиммунная нейтропения может быть острой, хронической или эпизодической. Антитела могут быть направлены против самих нейтрофилов или их костномозговых предшественников. Большинство больных с аутоиммунной нейтропенией имеют аутоиммунные или лимфопролиферативные заболевания (например, СКВ, синдром Фелти).
Симптомы нейтропении (агранулоцитоза)
Нейтропения не проявляется до тех пор, пока не присоединяется инфекция. Лихорадка часто является единственным признаком инфекции. Локальные симптомы могут развиваться, но часто едва различимы. У больных с лекарственно-индуцированной нейтропенией, обусловленной гиперчувствительностью, могут выявляться лихорадка, сыпь, лимфаденопатия.
У некоторых больных с хронической доброкачественной нейтропенией и числом нейтрофилов менее 200/мкл могут отсутствовать серьезные инфекции. Больные с циклической нейтропенией или тяжелой врожденной нейтропенией часто имеют изъязвления в полости рта, стоматиты, фарингиты и увеличение лимфоузлов в период тяжелой хронической нейтропении. Часто встречаются пневмонии и септицемии.
Диагностика нейтропении (агранулоцитоза)
Нейтропения подозревается у больных с частыми, тяжелыми или необычными инфекциями, или у больных, имеющих факторы риска развития нейтропении (например, получающие цитотоксическую или лучевую терапию). Диагноз подтверждается после выполнения общего анализа крови.
Приоритетной задачей является подтверждение наличия инфекции. Так как инфекция может иметь едва различимые признаки, необходим систематический осмотр наиболее часто поражаемых мест: слизистые оболочки пищеварительного тракта (ротовая полость, зев, анус), легкие, живот, мочеиспускательный тракт, кожа и ногти пальцев, места венепункций и катетеризации сосудов.
При острой нейтропении необходима быстрая лабораторная оценка. У больных с фебрильной температурой необходимо выполнить посев крови на бактериальные и грибковые культуры как минимум 2 раза; при наличии венозного катетера кровь на посев забирается из катетера и отдельно из периферической вены. При наличии постоянного или хронического дренажа необходим также забор материала для микробиологического культивирования атипичных микобактерий и грибов. Из кожных очагов забирается материал для цитологического и микробиологического исследования. Анализ мочи, посев мочи, рентгенография легких производится у всех больных. При наличии диареи необходимо исследование кала на патогенные энтеробактерии и токсины Clostridium difficile.
При наличии симптомов или признаков синусита (например, позиционная головная боль, боль в области верхней челюсти или верхних зубов, припухлость в области лица, выделения из носа) может быть полезным выполнение рентгенографии или компьютерной томографии.
Следующим этапом является определение причины нейтропении. Изучается анамнез: какие лекарственные или другие препараты и, возможно, яды принимал больной. Проводится обследование больного на наличие спленомегалии или признаков других заболеваний (например, артриты, лимфаденопатии).
Выявление антинейтрофильных антител предполагает наличие иммунной нейтропении. У больных с риском развития дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты определяют их уровни в крови. Наиболее важным является исследование костного мозга, которое определяет, обусловлена ли нейтропения снижением продукции нейтрофилов или она имеет вторичный характер и вызвана повышенным разрушением или потреблением клеток (устанавливают нормальный или повышенный уровень образования нейтрофилов). Исследование костного мозга может указать также на специфическую причину нейтропении (например, апластическая анемия, миелофиброз, лейкоз). Проводятся дополнительные исследования костного мозга (например, цитогенетический анализ, специальная окраска и флоуцитометрия для диагностики лейкоза, других онкологических заболеваний и инфекций). При наличии хронической нейтропении с детского возраста, рецидивирующих эпизодах повышения температуры тела и хронических гингивитах в анамнезе необходим подсчет числа лейкоцитов с лейкоцитарной формулой 3 раза в неделю в течение 6 недель для определения возможного наличия циклической нейтропении. Одновременно определяется число тромбоцитов и ретикулоцитов. Уровни эозинофилов, ретикулоцитов и тромбоцитов часто меняются синхронно с уровнем нейтрофилов, тогда как моноциты и лимфоциты могут иметь другой цикл. Проведение других исследований для определения причины нейтропении зависит от того, какой предполагается диагноз. Дифференциальный диагноз между нейтропенией, вызванной применением определенных антибиотиков, и инфекцией может быть достаточно затруднительным. Уровень лейкоцитов перед началом антибиотико-терапии обычно отражает изменения в крови, вызванные инфекцией. Если нейтропения развивается в ходе лечения с применением препарата, способного индуцировать нейтропению (например, хлорамфеникол), переход на альтернативный антибиотик часто бывает полезным.
Лечение нейтропении (агранулоцитоза)
Лечение острой нейтропении. При подозрении на наличие инфекции лечение необходимо начинать незамедлительно. В случаях выявления лихорадки или гипотензии предполагают наличие серьезной инфекции и назначают большие дозы антибиотиков широкого спектра по эмпирической схеме. Схема отбора антибиотиков базируется на присутствии наиболее вероятных инфекционных микроорганизмов, антимикробной чувствительности и потенциальной токсичности режима. Из-за риска развития резистентности ванкомицин используется только при предполагаемой устойчивости грам-положительных микроорганизмов к другим препаратам. При наличии постоянного венозного катетера его обычно не удаляют, даже если имеется подозрение или доказанная бактериемия, но целесообразность его извлечения должна быть рассмотрена при наличии таких возбудителей, как S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp или при постоянно позитивных посевов крови, несмотря на адекватную антибиотикотерапию. Инфекции, вызванные коагулазонегативными стафилококками, обычно хорошо лечатся при использовании антимикробной терапией.
Если имеется позитивная бактериальная культура, антибиотикотерапия подбирается в соответствии с тестами чувствительности микроорганизмов. Если у больного в течение 72 часов отмечается положительная динамика, антибиотикотерапию продолжают минимум 7 дней, до тех пор пока не исчезнут жалобы и симптомы инфекции. При транзиторной нейтропении (например, после миелосупрессивной терапии) антибиотикотерапию обычно продолжают до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит 500 мкл; однако прекращение антимикробной терапии может быть обсуждено у отдельных больных с упорной неитропениеи, особенно при разрешении симптомов и признаков воспаления и при негативных результатах бактериальных посевов.
При сохранении лихорадки более 72 часов, несмотря на проведение антибиоти-котерапии, предполагается небактериальная причина повышенной температуры, инфекция с резистентным видом микроорганизмов, суперинфекция с двумя бактериальными видами, неадекватный сывороточный или тканевой уровень антибиотиков или локализованная инфекция, как, например, абсцесс. Больные с неитропениеи и персистирующей лихорадкой должны обследоваться каждые 2-4 дня с внешним осмотром, бактериальной культурой и рентгенографией грудной клетки. При улучшении состояния больного, за исключением лихорадки, исходный режим антибиотиков может быть продолжен. При ухудшении состояния больного рассматривается альтернативный антибактериальный режим.
Наличие грибковой инфекции является наиболее вероятной причиной сохранения лихорадки и ухудшения состояния больного. Противогрибковая терапия (например, итраконазол, вориконазол, амфотерицин, флуконазол) добавляется эмпирически при необъяснимом сохранении лихорадки после 4 дней антибиотикотерапии широкого спектра. При сохранении лихорадки после 3 недель эмпирической терапии (включая 2 недели противогрибковой терапии) и при разрешении нейтропении рассматривается вопрос о прекращении приема всех антибактериальных препаратов и пересмотре причины лихорадки.
Профилактическое назначение антибиотиков у больных с неитропениеи без наличия лихорадки остается спорным. Триметоприм-сульфаметоксазол (ТМР-SMX) обеспечивает профилактику вызванной Pneumcystis jiroveci (бывшую P. carinii) пневмонии у больных с неитропениеи и имеющих нарушения клеточного иммунитета. Кроме того, TMP-SMX предотвращает развитие бактериальных инфекций у больных, у которых ожидается развитие глубокой нейтропении более 1 недели. Недостатком назначения TMP-SMX является развитие побочных эффектов, потенциально миелосупрессивное действие, развитие резистентных бактерий, кандидоз ротовой полости. Противогрибковая рутинная профилактика не рекомендуется больным в период нейтропении, но для больных, имеющих высокий риск развития грибковой инфекции (например, после трансплантации костного мозга и после приема высоких доз глюкокортикоидов), она может быть полезна.
Миелоидные ростовые факторы [гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ)] в настоящее время нашли широкое распространение для повышения уровня нейтрофилов и профилактики инфекций у больных с тяжелой неитропениеи (например, после трансплантации костного мозга и интенсивной химиотерапии). Это дорогостоящие препараты. Однако, если риск развития фебрильной нейтропении > 30 %, назначение ростовых факторов показано (оценивается при числе нейтрофилов < 500/мкл, наличии инфекций при предыдущих курсах химиотерапии, наличии сопутствующих заболеваний или возрасте > 75 лет). В целом наибольший клинический эффект достигается при назначении ростовых факторов в течение 24 часов после завершения химиотерапии. Больным с неитропениеи, вызванной развитием реакции идиосинкразии на лекарственные препараты, показаны миелоидные ростовые факторы, особенно если ожидается задержка восстановления. Доза Г-КСФ составляет 5 мкг/кг подкожно 1 раз в день; для ГМ-КСФ 250 мкг/м2 подкожно 1 раз в день.
Глюкокортикоиды, анаболические стероиды и витамины не стимулируют продукцию нейтрофилов, но могут оказывать влияние на их распределение и разрушение. При наличии подозрений на развитие острой нейтропении в ответ на лекарственный препарат или токсин все потенциальные аллергены отменяются.
Полоскание физиологическим раствором или перекисью водорода каждые несколько часов, обезболивающие таблетки (бензокаин 15 мг через 3 или 4 часа) или полоскание хлоргексидином (1 % раствор) 3 или 4 раза в день облегчают дискомфорт, вызванный стоматитом или изъязвлениями в полости рта и глотке. Кандидоз полости рта или пищевода лечится нистатином (400 000-600 000 ЕД орошение полости рта или проглатывание при эзофагите) или системным применением противогрибковых препаратов (например, флуконазол). В период стоматита или эзофагита необходима щадящая, жидкая диета для минимизации дискомфорта.
Лечение зронической нейтропении. Продукция нейтрофилов при врожденной циклической или идиопатической нейтропении может быть усилена назначением Г-КСФ в дозе от 1 до 10 мкг/кг подкожно ежедневно. Эффект может поддерживаться назначением ежедневно или через день Г-КСФ в течение нескольких месяцев или лет. Больные с воспалительным процессом в полости рта и глотки (даже небольшой степени), лихорадкой, другими бактериальными инфекциями нуждаются в приеме соответствующих антибиотиков. Длительное назначение Г-КСФ может применяться у других больных с хронической нейтропенией, включая миелодисплазию, ВИЧ и аутоиммунные заболевания. В целом уровень нейтрофилов повышается, хотя клиническая эффективность недостаточно ясна, особенно у больных, не имеющих тяжелой нейтропении. У больных с аутоиммунной нейтропенией или после органной трансплантации может быть эффективно назначение циклоспорина.
У некоторых больных с повышенным разрушением нейтрофилов, обусловленным аутоиммунными заболеваниями, глюкокортикоиды (обычно преднизолон в дозе 0,5-1,0 мг/кг внутрь раз в сутки) повышают уровень нейтрофилов крови. Это повышение часто может поддерживаться назначением через день Г-КСФ.
Спленэктомия повышает уровень нейтрофилов у некоторых больных со спленомегалией и секвестрацией нейтрофилов в селезенке (например, синдром Фелти, волосатоклеточный лейкоз). Однако спленэктомию не рекомендуется выполнять больным с тяжелой нейтропенией (< 500/мкл) и серьезными воспалительными процессами, так как эта процедура приводит к развитию инфекционных осложнений инкапсулированными микроорганизмами.